Sasuke e Itachi eram irmãos como qualquer outros, até podemos dizer que eram irmãos"amigos", mas Itachi sempre dava desculpas para não brincar ou treinar com Sasuke. Uchiha Itachi era conhecido como o gênio do clã Uchiha, o prodígio. Virou gennin com 7 anos, desenvolveu o Sharingan com 8, virou chuunin perto dos seus 10 anos. Ele cresceu com muita expectativa em cima dele. Segundo as palavras dele, tanto poder o isolava do mundo verdadeiro; quando você é poderoso, muito ódio é adquirido ao longo de sua vida. Era o exemplo que seu irmão,Uchiha Sasuke, deveria seguir, segundo seu pai. Seu grande amigo, Uchiha Shisui, o ninja das miragens, era conhecido como irmão dele. Itachi um dia entrou num lugar secreto do clã, onde descobriu a verdade sobre sua linhagem avançada, o Sharingan, e descobriu também que para se chegar ao estágio mais avançado, o Mangekyou Sharingan, era necessário matar o melhor amigo. Crê-se então que Itachi assim o fez, e assassinou Shisui. Para não levantar suspeita, copiou com o Sharingan a caligrafia de Shisui e a usou para escrever uma nota de suicídio.
Alguns dias depois, Itachi matou todos os membros de seu clã, justificando que ele estava testando seu poder. O único que ele deixou vivo foi seu irmão, Sasuke, para que ele desenvolvesse o Mangekyou. Explicou o que Sasuke deveria fazer se realmente queria vingar o clã, finalizando que ele deveria viver uma vida miserável, fugindo. Só assim viria o verdadeiro poder. Anos depois, Sasuke entra no time 7 da Academia de Konoha (Junto com Naruto e Sakura), treinada por Kakashi. No Exame Chuunin,Orochimaru implanta um selo amaldiçoado em Uchiha Sasuke. Com o tempo, Sasuke esquece dos amigos de Konoha e vai pra Vila do Som em busca de poder para aniquilar seu irmão.
Mas devido ao Jutsu de imortalidade de Orochimaru(jutsu secreto), ele tem que obter um novo corpo a cada 3 anos para viver eternamente, ou seja, ele quer o corpo de Sasuke para si próprio, e assim pode usar suas linhagens avançadas e todo seu poder. Uchiha Sasuke fugiu de Konoha, Naruto que se tornou seu melhor amigo acabou indo atrás de Sasuke. Os doislutaram e Sasuke acabou indo para Orochimaru do mesmo jeito.